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深度剖析羟氯喹单药及联合治疗类风湿关节炎的疗效及安全性问题

发布时间:2021-03-09 14:30:09 bs矫正

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bs矫正 深度剖析羟氯喹单药及联合治疗类风湿关节炎的疗效及安全性问题

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作者:谢文慧,张卓莉

北京大学第一医院风湿免疫科

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类风湿关节炎(RA)是以对称性关节炎为主要临床表现的自身免疫病,可导致关节畸形和多系统合并症。目前,RA治疗药物主要是改善病情抗风湿药(DMARDs) 。羟氯喹(HCQ)作为重要的DMARDs之一,其对轻、中度RA有一定的疗效,并具有良好的安全性和耐受性。HCQ的作用机制复杂,一般认为主要通过免疫抑制和抗炎发挥作用。HCQ还可使滑膜成纤维细胞从凋亡抵抗状态转变为凋亡,减轻关节炎症。HCQ在RA治疗中不仅具有良好的有效性与安全性,而且能有效降低患者心血管、代谢等合并症风险。

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1. HCQ有效控制RA患者的

疾病活动

基于确切的疗效和良好的安全性,国内外多个指南均推荐HCQ用于治疗RA。一项美国的开放纵向RA队列调查显示在过去20年间,HCQ的处方率逐年上升至30%,仅次于甲氨蝶呤(MTX)。在2007年至2009年韩国医保数据显示,HCQ是RA患者最常使用的DMARDs,高达50%。国内现况调查结果显示,我国RA患者HCQ的使用率为30. 4%,仅次于MTX与来氟米特(LEF)。HCQ治疗可显著改善RA患者的肿胀、疼痛关节数、总体评价及红细胞沉降率(ESR)等疾病活动度相关指标,2项在中国人群的研究还发现使用HCQ是实现临床缓解(OR = 2. 73~7. 62)与早期缓解(OR = 1. 87)的独立预测因素。

1. 1 单药治疗

在2010年我国RA诊疗指南与2012年ACR的RA治疗推荐等均指出HCQ可单独用于病程较短、病情较轻的RA患者。在1项与MTX非盲临床研究中,尽管2组患者疾病活动均得到控制,但MTX治疗组患者的临床反应显著优于HCQ组患者。在与柳氮磺吡啶(SSZ)单药对比的临床研究中,二者在改善晨僵时间、关节肿胀、压痛、ESR等疗效相似,而在影像学上,HCQ单药治疗效果逊于SSZ。目前尚无LEF与HCQ单药治疗的相关数据。2018年,我国更新版RA诊疗指南中删除了单药治疗这一推荐并指出在一般情况下,建议将HCQ与其他DMARDs联合使用。一项近期发表的系统综述也指出,对于绝大多数的早期RA患者,并不推荐HCQ单药治疗。

1. 2 二联治疗

目前指南推荐单药疗效不佳或伴有不良预后因素,建议采用联合方案治疗。传统DMARDs二联方案优选药物包括MTX、SSZ、LEF和HCQ。目前,我国HCQ的使用以联合用药为主。二联用药上,国内外研究均显示临床工作中以MTX+HCQ 联合方案最为常见。药物学研究显示,HCQ可增加MTX的血药浓度-时间曲线下面积并降低MTX的最大血药浓度,从而提高疗效的同时降低肝功能异常发生率。一项对MTX联合HCQ与MTX单药2种方案的回顾性队列显示第6个月MTX+HCQ组患者病情改善与治疗反应指标上均优于MTX单药组,但是目前尚无二种治疗方案对影像学进展的数据。然而,在与其他DMARDs(如SSZ、LEF)联合上,HCQ并未发现额外获益。

1. 3 三联治疗

三联用药作为临床的重要治疗策略之一,最经典的联合用药方案是MTX + HCQ + SSZ。一项发表在N Engl J Med的非劣效性研究将353例MTX单药反应不足的患者随机入组三药联合MTX+依那西普2种方案,结果显示,2种治疗方案在主要终点( DAS28改善) 和次要终点( 影像学进展、功能学、药物不良反应等) 结局基本相当。在成本方面,三联方案的治疗支出远低于比生物制剂,来自BANSBACK等的成本-效益分析显示,在尝试该三联方案之前启动生物制剂治疗不但增加成本,且增量效益有限。MTX+LEF+HCQ三联用药方案因其安全性担忧,国内外指南中并不推崇,但来自国内的PRINT研究的第1阶段中,所有患者接受MTX+LEF+HCQ 联合用药的强化治疗方案,结果显示,EULAR显著有效反应率在第9个月可高达54. 1%,且患者的用药安全性良好。考虑到国内MTX使用剂量普遍较低,且联合HCQ可有效减低MTX峰值血药浓度,这一联合方案在临床实践中可以考虑尝试。

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2. 减少患者合并症

2. 1 改善代谢、降低心血管风险

在2016年EULAR发布的RA管理推荐中指出,HCQ可对糖和脂质的代谢具有积极的改善作用,还可降低RA患者的心血管风险。一项回顾性研究发现,使用HCQ 可使得RA患者心血管疾病发生风险降低72%。2018 年,一项发表在Ann Rheum Dis的荟萃分析显示,相较于不使用者,使用HCQ的RA患者出现总胆固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油水平下降,高密度胆固醇升高,还可显著降低糖尿病的发生风险达41%。然而,在一项为期16周的交叉对照试验中,对纳入研究的30例RA患者分析发现HCQ可改善RA患者血脂,但却并未发现在血糖控制上的临床获益。由于目前发现大都是基于回顾性病例对照或队列研究,HCQ对RA患者的心血管疾病的预防作用仍然有待未来的大型随机试验来明确。

2. 2 降低肾疾病风险

RA和慢性肾病(CKD)都是慢性炎症性疾病。RA患者肾功能降低的风险较正常人群有所升高。尽管有研究显示,HCQ在IgA肾病与狼疮肾炎中均具有一定的肾保护作用,但在RA 患者中的相关研究证据仍然十分有限。近期一项基于中国台湾健康保险研究数据库的观察性队列研究通过对1212名使用HCQ和1407名不使用HCQ的RA患者分析发现,2组人群CKD的发生率分别为10. 3 /1000人和13. 8 /1000人年。经Cox比例风险模型矫正后,使用HCQ是降低CKD发生的独立保护因素( HR= 0. 64,95%CI = 0. 45~0. 90,P<0. 05)。在一项MTX+HCQ+SSZ 三联方案与生物制剂的临床试验中发现,三药联合组患者无肾损害,而生物制剂组肾损害发生率为1. 4%。

2. 3 降低血栓发生风险

RA患者往往为年龄较大老年患者且处于慢性炎症状态,因而发生血栓事件的风险较正常人群升高,甚至可危及生命。HCQ可抑制血小板凝集、黏附、血栓形成,还能减少血小板的体积而不延长出血时间,因而可降低心脑血管意外事件发生风险。另外,HCQ可以增加动脉弹性和减弱血管阻力,提示HCQ对血管壁的保护作用。来自国内的研究还显示,HCQ可降低RA患者血栓形成因子水平,保护患者血管内皮功能同时降低前炎症细胞因子水平的作用,进而有效降低血栓形成的风险。

2. 4 抗肿瘤效应

RA患者由于免疫系统紊乱状态以及治疗药物相关的免疫抑制,发生恶性肿风险有所升高。目前,研究显示,HCQ具有抗肿瘤活性,其作用机制主要是影响溶酶体功能,抑制细胞自噬,调节免疫,还可通过线粒体途径诱导细胞凋亡以及化疗增敏等。HCQ的抗肿瘤作用不仅限于临床前的机制研究,目前,正在胰腺癌、黑色素瘤、转移性结直肠癌等众多肿瘤中开展相关临床研究,总体上表现出较好的肿瘤抑制作用。基于这一点,HCQ治疗可能为成为RA患者,尤其是具有肿瘤病史的患者的重要治疗选择。

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3. 安全性与药物不良反应

HCQ治疗RA安全性良好,且依从性高。来自真实世界的数据显示,初始治疗6个月内HCQ因药物不良反应而停药的比例最低,仅为1. 8%。另外,HCQ还是为数不多可在孕期、哺乳期全程使用的药物,现有的研究数据还显示有生育计划的男性也无需停用HCQ。HCQ的药物不良反应包括皮疹、皮肤黏膜色素沉着、胃肠道反应(如恶心、呕吐)神经系统症状(如头晕、头痛)和视网膜病变等。其中,最被重视的药物不良反应是其引起的视网膜病变,其发生与HCQ使用剂量、用药时间密切相关。最新的研究显示,接受HCQ 4. 0 ~5. 0 mg·kg-1·d-1,服药5年以上发病率接近1%,10年以上发病率接近2%,20年以上发病率上升到接近20%。因此在治疗前评估患者有无发生视网膜病变的高危因素,包括HCQ每日剂量>5. 0 mg·kg-1、累积剂量>1000 g、用药时间>5年、年龄>60岁、合并肝肾疾病、合并视网膜病变等。研究显示,早期视网膜病变停药后尚有可能恢复,但由于HCQ在体内半衰期长,有些患者停药后病情仍然继续进展。目前,关于HCQ定期复查的时间推荐仍不统一。2015年ACR指南建议基线及治疗第1年内进行眼科检查,此后低危患者5 年无需检查,对于存在视网膜病变高危因素的患者,HCQ治疗期间应每年接受1次眼科检查。在2017年,BSR&BHPR指南建议接受HCQ治疗至5年后才需要每年进行眼科检查。由于HCQ药代动力学上具有半衰期长、血药浓度稳定的特点,且HCQ相关的药物不良反应(如眼毒性、皮肤色素沉着)与血药浓度相关,因此监测HCQ的药物浓度可能可以有助于预警其药物不良反应的发生,从而早期发现和有效预防药物不良反应发生,然而目前尚无权威研究明确指出HCQ血药浓度的警戒值,仍然有待深入探究。

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4. 讨论

HCQ作为重要的DMARDs之一,已经被多个国内外的诊疗指南推荐用于RA治疗。尽管HCQ单药治疗效果不优于MTX、SSZ,但HCQ联合其他DMARDs(尤其是MTX+HCQ+SSZ方案)不仅能有效提高疗效,还可能降低药物不良反应的发生。除了RA疾病本身,HCQ还能有效改善RA患者的血脂、降低多种疾病发生风险(如心血管、糖尿病、肾病)并具有抗肿瘤潜力,但是需要强调的是这些结果仍有待于前瞻性临床试验的进一步验证。在安全性方面,HCQ安全性良好且依从性高,药物不良反应(如视网膜病变)的发生与其使用剂量、用药时间相关。监测HCQ的药物浓度可能可以有助于早期发现和有效预防药物不良反应发生,但目前还未明确HCQ血药浓度的警戒值,这是未来研究需要关注的问题之一。

文章来源:谢文慧,张卓莉. 羟氯喹治疗类风湿关节炎的临床研究现状.中国临床药理学杂志. 2019.35(23):3134-3137.

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